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En 1672, pendant le règne de Louis XIV, une cassette contenant une liasse de lettres est découverte. Écrites par la marquise de Brinvilliers, elles révèlent une affaire criminelle invraisemblable : non contente d'avoir empoisonné son propre père afin d'en spolier la fortune, la marquise y reconnaît également avoir tué ses deux frères pour être l'unique héritière. Elle est exécutée puis brûlée, et, selon les mots de Madame de Sévigné, « quelque humeur empoisonnante » se saisit de Paris. Ce crime suscite un grand émoi à la Cour, et il est pris très au sérieux par le Roi. Nicolas de La Reynie, le premier lieutenant général de police de Paris, est chargé d'enquêter non seulement sur l'affaire, mais sur une épidémie supposée d'empoisonnements, de messes noires et d'autres pratiques occultes impliquant des membres parfois très éminents de la Cour. Beaucoup à l'époque croient que la magie noire existe et qu'elle est couramment utilisée à Paris. La Reynie est déjà un grand réformateur de la police de Paris ; pendant sa carrière, il a créé la position de commissaire de police, rendu l'éclairage public systématique et fait de Paris l'une des villes les plus propres d'Europe. Un tribunal extraordinaire, la Chambre ardente, est établi, et La Reynie se retrouve bientôt dans une situation trouble. Après les condamnations de plusieurs empoisonneurs, sorcières et devineresses comme la Voisin et sa rivale Marie Bosse, il recueille des accusations sur des personnages de plus en plus célèbres, allant jusqu'à Madame de Montespan, la maîtresse du roi. Malgré l'intégrité de La Reynie, certains disent qu'il est l'instrument de ministres comme Colbert et Louvois, qui cherchent à se nuire réciproquement. Quand la Chambre ardente est finalement dissoute en 1682, elle a condamné trente-six personnes à mort et banni ou envoyé aux galères nombre d'autres. Quelque humeur empoisonnante, qui suit l'enquête de La Reynie, révèle les dessous de cette affaire fascinante et nous plonge dans un monde en transformation, où la torture et la sorcellerie côtoient la naissance de la justice moderne.

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